2016年、北米国際オートショーで正式デビューした。

日本国内では、同年の7月27日にセダンのデリバリーを開始したことを皮切りに、同年11月29日にはステーションワゴン、2017年5月31日にはクーペのデリバリーも開始した。日本におけるプロモーションでは、「未来型Eクラス」としている。

シートの座面の長さがドイツ本国仕様と異なり、フロントが4センチほど長く、リアは2センチほど短い（同じ右ハンドルのインドとも異なる）。

ステアリング仕様に関しては、セダンはAMGモデル以外当初、全モデル右ハンドルのみの設定であったが、のちにE400 4MATIC エクスクルーシブのみ、左ハンドルも選べるようになった。ステーションワゴンは、ステアリング仕様の選択が可能なE400 4MATIC ステーションワゴン エクスクルーシブ以外のモデルは右ハンドル仕様のみとなる。今まで、4MATIC仕様車は 左ハンドルのみの設定であったが、このW213型Eクラスから右ハンドルも選べるようになった。